بررسی تأثیر ترکیب نیوولوماب و ایپیلوموماب در درمان خط اول سرطان کولورکتال متاستاتیک MSI-H/dMMR

سرطان کولورکتال سومین سرطان شایع و دومین علت مرگ‌ومیر ناشی از سرطان در جهان است​. در حدود ۴–۷٪ بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال متاستاتیک، نقص در سیستم ترمیم DNA مشاهده می‌شود که با آزمایشات تعیین ناپایداری ریزماهواره‌ای (MSI-H) یا نقص ترمیم عدم تطابق (dMMR) شناسایی می‌گردد​. این زیرگروه از بیماران historically پاسخ ضعیفی به شیمی‌درمانی استاندارد (با یا بدون درمان‌های هدفمند) داشته و پیش‌آگهی نامطلوبی دارند​. در کارآزمایی فاز ۳ KEYNOTE-177 نشان داده شد که مهارکننده PD-1 پمبرولیزوماب در خط اول درمان بیماران MSI-H/dMMR باعث بهبود قابل توجه بقای بدون پیشرفت بیماری (PFS) نسبت به شیمی‌درمانی شد​. با این حال، تقریباً ۲۹٪ بیماران تحت درمان با پمبرولیزوماب دچار پیشرفت بیماری به‌عنوان بهترین پاسخ شدند (مقاومت اولیه) و تنها حدود ۴۸٪ در پیگیری ۲ ساله بدون پیشرفت بیماری بودند​. این یافته‌ها حاکی از آن بود که بخش قابل‌توجهی از بیماران به مونوتراپی PD-1 پاسخ نمی‌دهند و منحنی‌های PFS بین ایمونوتراپی و شیمی‌درمانی در اوایل درمان یکدیگر را قطع می‌کردند که نشان‌دهنده اثربخشی اولیه پایین‌تر ایمنی‌درمانی در برخی بیماران است​.
 از سوی دیگر، مطالعات بیانگر آن بودند که ترکیب دو مهارکننده ایمنی ــ نیوولوماب (مهارکننده PD-1) و ایپیلوموماب (مهارکننده CTLA-4) ــ می‌تواند از طریق مکانیسم‌های مکمل، فعالیت ضد توموری را افزایش دهد​. در چندین نوع سرطان (از جمله ملانوما) مزایای اثربخشی ترکیب نیوولوماب+ایپیلوموماب نسبت به تک‌دارو مشاهده شده است​. به‌طور خاص در سرطان کولورکتال MSI-H/dMMR، مطالعه فاز 2 CheckMate-142 نشان داد که ترکیب نیوولوماب+ایپیلوموماب منجر به پاسخ‌های عمقی و پایدار، نرخ‌های بقای امیدوارکننده و عوارض قابل‌کنترل در بیماران می‌شود​. بر پایه همین نتایج، بسیاری از کشورها این ترکیب را در بیماران مبتلا به mCRC MSI-H/dMMR که قبلاً درمان شده‌اند تأیید کردند​. با این حال، پرسش مهمی باقی مانده بود که آیا این ترکیب در خط اول درمان نیز نسبت به مونوتراپی یا شیمی‌درمانی برتری دارد یا خیر. کارآزمایی فاز ۳ چندملیتی CheckMate-8HW برای پاسخ به این سوال طراحی شد که در آن نیوولوماب همراه ایپیلوموماب در برابر نیوولوماب تنها یا شیمی‌درمانی استاندارد در بیماران MSI-H/dMMR متاستاتیک مقایسه گردید​. اهمیت این پژوهش در آن است که می‌تواند استراتژی درمان خط اول این زیرگروه را متحول کرده و میزان پاسخ و بقای بیماران را بهبود بخشد.

روش‌شناسی

طراحی مطالعه: CheckMate-8HW یک کارآزمایی فاز ۳، چندملیتی و اپن‌لیبل (باز) بود که بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال متاستاتیک یا غیرقابل جراحی با وضعیت MSI-H یا dMMR واجد شرایط ورود بودند​. داشتن بیماری قابل اندازه‌گیری بر اساس معیار RECIST 1.1 و وضعیت عملکردی ECOG 0 یا 1 از شرایط ورود بود​. بیمارانی که قبلاً هر نوع درمان هدفمند سیستم ایمنی (PD-1، PD-L1، CTLA-4 و غیره) دریافت کرده بودند، از مطالعه کنار گذاشته شدند​.

تقسیم‌بندی بیماران: انتخاب تصادفی بیماران بر اساس وضعیت محل اولیه تومور (راست در برابر چپ) و تعداد خطوط درمان سیستمیک قبلی برای بیماری متاستاتیک انجام شد​. طرح تصادفی‌سازی بسته به خطوط درمان قبلی متفاوت بود:

●       بیماران بدون درمان قبلی یا تنها یک خط درمانی متاستاتیک قبلی (خط اول/دوم اولیه): به نسبت ۲:۲:۱ در سه گروه تخصیص یافتند – (۱) نیوولوماب + ایپیلوموماب، (۲) نیوولوماب تک‌دارو، و (۳) شیمی‌درمانی انتخاب محقق (رژیم mFOLFOX6 یا FOLFIRI به همراه بیوماس (bevacizumab) یا ستوکسیماب در صورت صلاحدید. هدف از وارد کردن بازوی نیوولوماب تک‌دارو این بود که اثر افزودن ایپیلوموماب نیز ارزیابی شود.

●       بیماران با دو خط یا بیشتر درمان قبلی متاستاتیک (خطوط پیشرفته‌تر): به نسبت ۱:۱ میان دو گروه نیوولوماب + ایپیلوموماب در برابر نیوولوماب تنها تصادفی شدند​.

این طراحی سه‌گروهی با دو هدف اولیه صورت گرفت. اهداف اولیه (Primary Endpoints): دو مقایسه‌ی اصلی PFS توسط ارزیابی مستقل مرکزی تعیین شد​:

نخست، مقایسه بقای بدون پیشرفت بیماری در خط اول بین ترکیب نیوولوماب+ایپیلوموماب و شیمی‌درمانی استاندارد (در جمعیت بیماران MSI-H/dMMR تأییدشده مرکزی که تاکنون درمان سیستمیک متاستاتیک دریافت نکرده بودند)؛ دوم، مقایسه PFS بین نیوولوماب+ایپیلوموماب و نیوولوماب تک‌دارو در تمامی بیماران (صرف‌نظر از خطوط درمان قبلی)​. در تحلیل میان‌یابی (interim) پیش‌برنامه‌ریزی‌شده‌ی گزارش‌شده در این مقاله، تمرکز بر هدف اولیه اول (خط اول ترکیب در برابر شیمی‌درمانی) بوده است​.

درمان‌ها: بیماران گروه ترکیب نیوولوماب+ایپیلوموماب، نیوولوماب را به دوز ۲۴۰ میلی‌گرم همراه ایپیلوموماب ۱ mg/kg وریدی هر ۳ هفته برای ۱۲ هفته اول دریافت کردند، سپس ادامه درمان با نیوولوماب ۴۸۰ میلی‌گرم هر ۴ هفته به‌تنهایی تا زمان پیشرفت یا سمیت ادامه یافت​. در گروه نیوولوماب تک‌دارو، نیوولوماب ۲۴۰ میلی‌گرم هر ۲ هفته برای ۱۲ هفته اول و سپس ۴۸۰ میلی‌گرم هر ۴ هفته تجویز شد​. بیماران گروه شیمی‌درمانی، یکی از دو رژیم متداول (mFOLFOX6 یا FOLFIRI) به انتخاب پزشک معالج را همراه با داروی هدفمند مناسب وضعیت تومور (bevacizumab یا cetuximab در صورت اندیکاسیون) دریافت کردند​. درمان در هر سه گروه تا زمان پیشرفت بیماری یا بروز عوارض غیرقابل قبول ادامه داشت.

ارزیابی‌ها و متغیرهای کلیدی: وضعیت MSI-H یا dMMR تمامی بیماران به‌طور مرکزی با تست‌های استاندارد (ایمونوهیستوشیمی چهارمارکر و/یا PCR اختصاصی) تأیید شد تا جمعیت تحلیلی اصلی مشخص گردد​
. پاسخ تومور هر ۸ هفته (حداقل در ۶ ماه اول) با تصویربرداری و بر اساس RECIST 1.1 ارزیابی شد. بقای بدون پیشرفت (PFS) بر اساس ارزیابی مستقل کور (Blinded Independent Review) محاسبه گردید تا از سوگیری احتمالی در مطالعه باز کاسته شود​.

 نقطه پایان ثانویه کلیدی، بقای کلی (OS) بیماران بود که به‌علت عدم رسیدن رویدادهای کافی در زمان تحلیل میان‌یابی هنوز ناپخته باقی مانده است​. سایر اهداف ثانویه شامل PFS بر اساس ارزیابی محقق، نرخ پاسخ عینی تومور (ORR: مجموع موارد پاسخ کامل یا نسبی تأییدشده) و کیفیت زندگی مرتبط با سلامت بود​.

کیفیت زندگی بیماران به کمک پرسشنامه EORTC QLQ-C30 سنجیده شد و تغییرات نمره سلامت کلی (Global Health Status) بین دو گروه مقایسه گردید​. کمیته نظارت داده مستقل بر ایمنی و اثربخشی طی مطالعه نظارت داشت و این تحلیل میان‌دوره‌ای را تأیید کرد​. مطالعه مطابق اصول GCP و اعلامیه هلسینکی انجام شد و توسط شرکت Bristol Myers Squibb (حامی مالی) طراحی و نظارت گردید​. همه بیماران رضایت‌نامه آگاهانه کتبی ارائه دادند.

نتایج

جمعیت بیماران: در این تحلیل، ۳۰۳ بیمار بدون درمان سیستمیک قبلی برای بیماری متاستاتیک وارد مطالعه شدند و به دو بازوی ترکیب نیوولوماب+ایپیلوموماب (بازوی آزمایشی) و شیمی‌درمانی (کنترل) تخصیص یافتند​. از این میان، ۲۵۵ بیمار (۸۵٪ گروه ترکیب و ۸۳٪ گروه شیمی‌درمانی) طبق ارزیابی مرکزی واقعاً دارای تومور MSI-H/dMMR بودند و جمعیت تحلیلی اصلی را تشکیل دادند​. ویژگی‌های پایه این بیماران بین دو گروه متوازن بود (مثلاً سن متوسط ~63 سال، ~53٪ زن، وضعیت جهش RAS/BRAF مشابه)​.

بقای بدون پیشرفت بیماری (PFS): ترکیب نیوولوماب+ایپیلوموماب در خط اول به‌طور معناداری PFS طولانی‌تری نسبت به شیمی‌درمانی نشان داد (در زمان تحلیل میان‌دوره، $P<0.001$ بر اساس آزمون لوگ‌رنک دوسو)​. پس از میانگین پیگیری ۳۱٫۵ ماه، نرخ بقای بدون پیشرفت در ۱۲ ماه برابر ۷۹٪ در گروه ترکیب در برابر ۲۱٪ در گروه شیمی‌درمانی بود؛ در ۲۴ ماهگی این نرخ‌ها به ترتیب ۷۲٪ در مقابل ۱۴٪ بودند​.

 به بیان دیگر، نزدیک به سه‌چهارم بیماران در درمان ترکیبی پس از ۲ سال همچنان بدون پیشرفت باقی‌ماندند، در حالی‌که اکثریت بیماران گروه شیمی‌درمانی طی این مدت دچار پیشرفت شده بودند. به‌علت عدم تبعیت کامل داده‌ها از فرض تناسب خطر (non-proportional hazards)​، محققان از روش زمان بقای متوسط محدود شده (RMST) استفاده کردند که نشان داد طی ۲ سال نخست، بیماران گروه ترکیب به‌طور میانگین ۱۰٫۶ ماه بقای بدون پیشرفت بیشتری نسبت به گروه شیمی‌درمانی داشتند (۱۹٫۲ ماه در برابر ۸٫۶ ماه)​.

نمودار کاپلان مایر PFS (شکل زیر) نشان‌دهنده جدایی واضح منحنی‌ها به نفع ایمونوتراپی ترکیبی است. در واقع نسبت خطر (HR) برآورد‌شده برای پیشرفت یا مرگ تقریباً ۰٫۲۱ بود که معادل کاهش ۷۹٪ در خطر پیشرفت/مرگ با درمان ترکیبی نسبت به شیمی‌درمانی است​.

 این برتری در تمام زیرگروه‌های مهم نیز مشاهده شد: در آنالیزهای پیش‌فرض، ترکیب نیوولوماب+ایپیلوموماب در مقایسه با شیمی‌درمانی در تمامی زیرجمعیت‌ها PFS بالاتری داشت​file-5nigacdpadlzzhggvshrby. از جمله این زیرگروه‌ها می‌توان به بیماران دارای جهش‌های RAS یا BRAF، متاستاز کبدی، ریوی یا صفاقی در خط پایه، و بیماران مبتلا به سندرم لینچ اشاره کرد که همگی با درمان ترکیبی نتایج بهتری نسبت به شیمی‌درمانی کسب کردند​.

 به‌طور خاص اهمیت دارد که حتی بیماران با جهش KRAS/NRAS یا متاستاز کبدی – عواملی که در مطالعه KEYNOTE-177 با پاسخ ضعیف‌تر به پمبرولیزوماب همراه بودند​ – در این مطالعه از ترکیب نیوولوماب+ایپیلوموماب سود قابل توجهی بردند و افت PFS در هیچ زیرگروهی مشاهده نشد​. همچنین آنالیز PFS بر اساس ارزیابی محقق نیز کاملاً هم‌سو با نتایج ارزیابی مستقل بود (۹۰٪ تطابق در رخدادهای پیشرفت/مرگ در گروه ترکیب و ۸۷٪ در گروه شیمی)​، که اعتبار نتایج را تقویت می‌کند.

نمودار Kaplan–Meier بقای بدون پیشرفت بیماری در جمعیت MSI-H/dMMR تأییدشده (خط اول). ترکیب نیوولوماب+ایپیلوموماب (خط آبی) در مقایسه با شیمی‌درمانی (خط قرمز) افزایش معنی‌دار PFS را نشان می‌دهد (فاصله اطمینان ۹۵٪ با نوارها مشخص شده است). در ۲ سال نخست، زمان بقای بدون پیشرفت تجمعی در گروه ترکیب به‌طور میانگین ۱۰٫۶ ماه بیشتر بود​. علامت‌های تیک‌مارک نمایانگر داده‌های سانسورشده هستند.​

بقای کلی (OS): داده‌های بقا هنوز کامل نشده‌اند و تحلیل رسمی OS به‌دلیل امکان کراس‌اور و پیگیری ناکافی در این گزارش ارائه نشده است​

. با این حال، در زمان پیگیری ۲ ساله، بقای کلی اکثر بیماران گروه ترکیب حفظ شده و مرگ‌های کمتری نسبت به شیمی‌درمانی رخ داده بود (گرچه ارقام دقیق ذکر نشده است). انتظار می‌رود با پیگیری طولانی‌تر، مزیت بقای کلی نیز به نفع درمان ترکیبی آشکار گردد.

نرخ پاسخ تومور: نرخ پاسخ عینی (ORR) در این گزارش به طور کامل بیان نشده بود (به عنوان یک هدف ثانویه قرار است پس از اهداف اولیه تحلیل شود). با این وجود، مشاهدات غیررسمی نشان می‌دهد درمان ترکیبی منجر به کنترل بیماری در درصد بالاتری از بیماران شد و بسیاری از بیماران پاسخ‌های عمیق و طولانی‌مدت داشتند. در مطالعه فاز 2 مرتبط (CheckMate-142) ORR ترکیب حدود ۵۵٪ و میزان موارد پیشرفت اولیه تنها ~۱۳٪ بود​، که نشان‌دهنده بهبود نسبت به مونوتراپی قبلی است. بنابراین می‌توان انتظار داشت در این مطالعه فاز ۳ نیز ترکیب حداقل نرخ پاسخ برابری با شیمی‌درمانی (و احتمالاً بالاتر) داشته و مهم‌تر آنکه دوام پاسخ‌ها بسیار بیشتر بوده است. به عنوان شواهد تکمیلی، در تحلیل اخیر تمام خطوط درمانی CheckMate-8HW، ORR ترکیب ۷۱٪ در برابر ۵۸٪ با نیوولوماب تنها گزارش شده است​، که مؤید قدرت ضدتوموری بیشتر دو داروی همزمان است.

کیفیت زندگی: بهبود قابل توجه کیفیت زندگی بیماران تحت ایمونوتراپی ترکیبی در مقایسه با شیمی‌درمانی مشاهده شد. بر اساس نمره سلامت کلی پرسشنامه EORTC، از هفته ۱۳ به بعد، بیماران گروه نیوولوماب+ایپیلوموماب بهبودی معناداری نسبت به وضعیت پایه نشان دادند در حالی که کیفیت زندگی در گروه شیمی‌درمانی افت کرد​. تفاوت بین دو گروه از هفته ۱۳ به بعد فراتر از حد آستانه از پیش‌تعیین‌شده بود و حاکی از برتری محسوس کیفیت زندگی با درمان ترکیبی نسبت به شیمی‌درمانی است​. این یافته از نظر بالینی بسیار مهم است زیرا نشان می‌دهد علاوه بر کمّیت بقا، کیفیت بقا نیز با ایمنی‌درمانی بهبود می‌یابد (کاهش عوارض جانبی مرتبط با شیمی‌درمانی نظیر خستگی، نوروپاتی، تهوع مزمن و ...).

ایمنی و عوارض جانبی: علی‌رغم ترکیب دو داروی ایمنی‌درمانی، پروفایل ایمنی به‌دست‌آمده قابل قبول و حتی در مواردی مطلوب‌تر از شیمی‌درمانی استاندارد بود. تقریبا تمامی بیماران در هر دو گروه حداقل یک عارضه را تجربه کردند (۹۹٪ در ترکیب در مقابل ۹۸٪ در شیمی‌درمانی)​، اما عوارض درجه ۳–۴ (شدید) در گروه ترکیب به‌مراتب کمتر رخ داد (۴۸٪ در برابر ۶۷٪ برای همه عوارض؛ و به طور مشخص ۲۳٪ در برابر ۴۸٪ برای عوارض مرتبط با درمان)​.

به عبارتی تنها حدود یک‌چهارم بیماران تحت ایمونوتراپی دچار عارضه شدید منتسب به درمان شدند، در حالی که تقریباً نیمی از بیماران شیمی‌درمانی عوارض شدید مرتبط با دارو داشتند. شایع‌ترین عوارض مرتبط با ترکیب احتمالاً واکنش‌های ایمنی (مانند اختلالات تیروئید، راش پوستی خفیف، افزایش آنزیم‌های کبدی) بودند که قابل مدیریت هستند. در مقابل، در گروه شیمی‌درمانی عوارض کلاسیک مانند نوتروپنی، نوروپاتی محیطی، عوارض گوارشی و خستگی شدید مشاهده شد. میزان قطع درمان به علت عوارض نیز به‌نفع ترکیب کمتر بود؛ تنها ۱۶٪ بیماران در گروه نیوولوماب+ایپیلوموماب به دلیل سمیّت داروها مجبور به قطع یکی از داروها شدند، در حالی که این میزان در گروه شیمی‌درمانی ۳۲٪ بود​.

 علاوه بر شدت کمتر عوارض، مدت دریافت درمان نیز تفاوت معناداری داشت: میانه مدت درمان در گروه ترکیب ۱۳٫۵ ماه بود در حالی که در گروه شیمی‌درمانی تنها ۴٫۰ ماه بود​. این نشان می‌دهد بیماران تحت ایمونوتراپی به دلیل کنترل بهتر بیماری توانستند مدت طولانی‌تری درمان را ادامه دهند و کیفیت زندگی بهتری حفظ کنند، در حالی که اکثر بیماران شیمی‌درمانی به‌علت پیشرفت بیماری یا تحمل‌ناپذیری عوارض در مدت کوتاهی ناچار به تغییر خط درمان شدند​.

به طور کلی، ترکیب نیوولوماب+ایپیلوموماب از منظر ایمنی قابل مدیریت بود و هیچ سیگنال غیرمنتظره‌ای از عوارض کشنده یا غیرقابل‌کنترل دیده نشد. مجموع این یافته‌ها حاکی از مزیت بالینی آشکار درمان ترکیبی در برابر شیمی‌درمانی متداول در بیماران MSI-H/dMMR متاستاتیک است.

تحلیل و بحث

نتایج این مطالعه یک تحول مهم در درمان سرطان کولورکتال متاستاتیک با ناپایداری ریزماهواره‌ای بالا محسوب می‌شود. برای نخستین‌بار در یک کارآزمایی فاز ۳ تصادفی نشان داده شد که دو داروی ایمنی‌درمانی همزمان می‌توانند به‌طور معنی‌داری بر درمان استاندارد شیمی‌درمانی در خط اول غلبه کنند​. برتری چشمگیر PFS با نسبت خطر حدود ۰٫۲۱ (معادل کاهش ۷۹٪ خطر پیشرفت) نشان‌دهنده اثربخشی بی‌سابقه‌ای در یک زیرگروه سرطان کولورکتال است​. این یافته‌ها مؤید نتایج قبلی مطالعه تک‌دسته‌ای CheckMate-142 بودند که نرخ‌های بقای ۱ و ۲ ساله حدود ۷۵٪ با همین ترکیب گزارش کرده بود​. در این مطالعه فاز۳، میزان بقای ۲ ساله بدون پیشرفت حتی اندکی بالاتر (۷۲٪) به‌دست آمد که اعتماد به کارایی درمان را افزایش می‌دهد. مهم‌تر آن‌که در تمام زیربخش‌های جمعیت بیماران – صرف‌نظر از ویژگی‌های مولکولی (RAS/BRAF) یا بارداری تومور – درمان ترکیبی سودمندتر از شیمی‌درمانی بود​.

 این موضوع از منظر تفسیر علمی بسیار حائز اهمیت است، زیرا مطالعات قبلی نشان داده بودند برخی زیربیماران MSI-H ممکن است به مونوتراپی PD-1 کمتر جواب دهند. به عنوان مثال، در تحلیل‌های KEYNOTE-177، بیماران دارای جهش RAS از پمبرولیزوماب نفع کمتری بردند (HR~1.19 به نفع شیمی‌درمانی در آن زیرگروه)​. همچنین وجود متاستازهای کبدی به‌عنوان عاملی که می‌تواند میکرومحیط سرکوبگر ایمنی ایجاد کند، در برخی کوهورت‌ها با عدم موفقیت مونوتراپی PD-1 همراه بود​.

اما در مطالعه حاضر، ترکیب نیوولوماب+ایپیلوموماب این شکاف‌ها را پوشش داد و حتی در بیماران با جهش‌های RAS/BRAF یا متاستاز کبدی، PFS چشمگیری مشاهده شد​. این موضوع بیانگر آن است که افزودن مهارکننده CTLA-4 می‌تواند مقاومت‌های اولیه به مهار PD-1 را بشکند، احتمالاً از طریق بسیج گسترده‌تر لنفوسیت‌های T نابالغ در گره‌های لنفاوی (تحت تاثیر ایپیلوموماب) و سپس فعال‌سازی آن‌ها در تومور (تحت تاثیر نیوولوماب)​. بدین ترتیب، ترکیب دو مکانیسم مکمل توانسته است از فرار ایمنی برخی تومورها جلوگیری کرده و پاسخ ضدسرطانی را در جمعیت وسیع‌تری از بیماران برانگیزد​.

یکی از نکات برجسته‌ی نتایج CheckMate-8HW، تفاوت در الگوی پیشرفت بیماری نسبت به مطالعه پمبرولیزوماب است. در KEYNOTE-177، همان‌طور که ذکر شد، منحنی‌های PFS اوایل درمان یکدیگر را قطع می‌کردند و تا حدود ۶ ماه پس از شروع درمان، گروه ایمونوتراپی اندکی بقای کمتری نسبت به شیمی‌درمانی داشت (به دلیل پیشرفت سریع در ~۳۳٪ بیماران مقاومت اولیه)​.

 اما در مطالعه حاضر، هرچند مقداری تداخل اولیه مشاهده شد، این نقطه‌گذاری زودتر و با شدت کمتر برطرف گردید​. تحلیل جمعیت با تست محلی (همه بیماران واجد شرایط) نیز نشان داد منحنی‌های PFS ترکیب در برابر شیمی‌درمانی شاید اندکی در چند هفته اول پایین‌تر بود ولی این افت نسبت به KEYNOTE-177 کمتر بوده و تقریباً تا ۳ ماهگی برطرف شده است​. در واقع در این مطالعه تنها ~۲۰٪ بیماران تحت ترکیب تا یک سال دچار پیشرفت شدند​، که حاکی از کاهش موارد مقاومت اولیه نسبت به مونوتراپی PD-1 (حدود ۳۰٪ پیشرفت در همان بازه در KEYNOTE-177) است​. این امر از دید بالینی بسیار مهم است، چون یکی از دغدغه‌های کاربرد خط اول ایمنی‌درمانی این بود که در برخی بیماران باعث تأخیر در دریافت شیمی‌درمانی اثربخش شده و فرصت کنترل بیماری از دست برود. اکنون با استفاده از ترکیب دو دارو، این ریسک حداقلی شده و بیماران بسیار کمتری با پیشرفت زودهنگام مواجه می‌شوند. در نتیجه، منحنی‌های بقا از همان ابتدای درمان شروع به جدا شدن به نفع ایمونوتراپی می‌کنند و بیماران بیشتری از مزایای درازمدت بهره‌مند می‌گردند​.

از منظر پیامدهای بالینی، این مطالعه تأیید می‌کند که ایمنی‌درمانی باید سنگ‌بنای درمان بیماران MSI-H/dMMR متاستاتیک باشد. پیش‌تر، پمبرولیزوماب به عنوان درمان استاندارد خط اول این بیماران پذیرفته شده بود​؛ اما اکنون شواهد محکمی در دست است که ترکیب PD-1 و CTLA-4 حتی عملکرد بهتری دارد. مقایسه غیرمستقیم با نتایج نهایی KEYNOTE-177 گویای این نکته است: PFS دو ساله ۷۲٪ با ترکیب در برابر ~۴۸٪ با پمبرولیزوماب نشان می‌دهد که می‌توان تعداد بیشتری از بیماران را به دوره‌های طولانی‌مدت کنترل بیماری رساند​. البته باید به تفاوت‌های جمعیت و طراحی دقت کرد (مثلاً دسترسی به ایمونوتراپی‌های خط بعد در هر دو مطالعه)، اما مجموع داده‌ها از برتری حقیقی ترکیب حکایت دارد. این نتیجه‌ها چنان قوی بوده‌اند که منجر به تأیید این رژیم در اروپا به عنوان درمان خط اول MSI-H mCRC شده است (دسامبر ۲۰۲۴)​.

 پزشکان آنکولوژی اکنون می‌توانند با اطمینان بیشتری در مواجهه با بیمار جدید MSI-H، شیمی‌درمانی را کنار گذاشته و از ابتدا ترکیب ایمنی‌درمانی را شروع کنند. این کار علاوه بر بهبود احتمال پاسخ و بقا، سبب اجتناب از عوارض قابل توجه شیمی‌درمانی نیز می‌شود که برای بیمارانی که اغلب سن بالا دارند بسیار ارزشمند است. یافته مهم دیگر مطالعه، بهبود کیفیت زندگی و تحمل‌پذیری درمان بود که نگرانی‌ها درباره سمیت افزوده با دو داروی ایمنی‌درمانی را برطرف می‌کند​. در واقع برخلاف بسیاری از ترکیب‌های درمانی که به بهای افزایش سمیت بهبود بقا می‌دهند، در اینجا ترکیب نیوولوماب+ایپیلوموماب نه‌تنها کاراتر بود بلکه از منظر پروفایل عوارض جدی حتی بهتر از شیمی‌درمانی عمل کرد​. این موضوع پیام عملی مهمی دارد: مزیت دوگانه اثربخشی بیشتر و عوارض کمتر، که یک وضعیت ایده‌آل در درمان سرطان محسوب می‌شود.

با وجود تمامی این مزایا، باید به محدودیت‌های مطالعه نیز توجه داشت. نخست آن‌که مطالعه به صورت باز (open-label) انجام شد که می‌تواند منجر به سوگیری شود؛ هرچند استفاده از ارزیابی کور مرکزی برای تقدم PFS و نیز شاخص‌های عینی (مانند مرگ) تا حد زیادی این نگرانی را کاهش داده است​. دوم، هنوز داده‌های بقای کلی نهایی در دسترس نیست. اگرچه انتظار می‌رود OS نیز به نفع ترکیب باشد، اما به علت امکان کراس‌اور بیماران پیشرونده از شیمی‌درمانی به ایمنی‌درمانی، ممکن است تفاوت OS کاهش یابد. پیگیری بلندمدت جهت مشاهده اثر نهایی بر بقا ضروری است. سوم، طراحی سه‌گروهی مطالعه پیچیده بود و به دلیل تمرکز گزارش کنونی بر مقایسه ترکیب در خط اول، بازوی نیوولوماب تنها (مونوتراپی) در این تحلیل حضور ندارد. بنابراین، پرسش از اینکه “آیا افزودن ایپیلوموماب به نیوولوماب واقعاً لازم است؟” جداگانه بررسی می‌شود. خوشبختانه، تحلیل اخیر همین کارآزمایی (در ASCO-GI 2025) نشان داد که نیوولوماب+ایپیلوموماب نسبت به نیوولوماب تک‌دارو نیز در تمامی خطوط درمان برتری معنی‌داری در PFS دارد (HR≈0.62، بهبود PFS میانه از ۳۹ ماه به NR)​. این نتیجه مکمل، جایگاه ترکیب را بیش از پیش مستحکم می‌کند و نشان می‌دهد حتی در بیماران درمان‌شده‌ی قبلی نیز افزودن ایپیلوموماب مفید است​. چهارم، حدود ۱۵٪ بیماران واجد شرایط بر اساس تست‌های محلی در بررسی مرکزی MSI-H تأیید نشدند​. هرچند تحلیل اصلی بر روی موارد تأییدشده انجام شد، این نکته بر اهمیت دقت در تشخیص MSI-H/dMMR در عمل بالینی تأکید می‌کند. ممکن است برخی بیماران در دنیا بر اساس نتایج مثبت کاذب محلی درمان ایمنی‌درمانی بگیرند یا برعکس، به‌اشتباه از یک درمان مؤثر محروم شوند. نویسندگان توصیه کرده‌اند که استفاده از روش‌های استاندارد دقیق (مثلاً PCR چندلوکوسی یا IHC تأییدشده) برای اجتناب از تشخیص نادرست MSI-H بسیار مهم است​. در نهایت، باید توجه داشت که جمعیت مبتلایان MSI-H/dMMR درصد کوچکی از کل بیماران سرطان کولورکتال متاستاتیک را تشکیل می‌دهد (~۵٪). نتایج درخشان این مطالعه محدود به همین زیرگروه است و در بیماران با تومورهای پایدار از نظر ریزماهواره (MSS) قابل اجرا نیست – در MSS mCRC تاکنون ایمنی‌درمانی نتوانسته موفقیتی نشان دهد. بنابراین، آزمون MSI-H/dMMR باید برای تمامی بیماران جدید متاستاتیک به‌صورت روتین انجام شود تا این زیرگروه قابل شناسایی و از این درمان بهره‌مند گردد.

نتیجه‌گیری و پیامدها

مطالعه فاز ۳ CheckMate-8HW به روشنی نشان می‌دهد که رویکرد درمانی مبتنی بر مهار ایمنی دوگانه (PD-1 به‌علاوه CTLA-4) می‌تواند استاندارد درمان خط اول برای بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال متاستاتیک MSI-H/dMMR را متحول کند. ترکیب نیوولوماب و ایپیلوموماب موجب افزایش چشمگیر بقای بدون پیشرفت بیماری نسبت به شیمی‌درمانی سنتی شد (حدود ۷۲٪ بیماران بدون پیشرفت در ۲ سال، در مقابل تنها ۱۴٪ با شیمی‌درمانی)​. این برتری با بهبود کیفیت زندگی و کاهش عوارض جانبی شدید همراه بود که از منظر رفاه بیمار حائز اهمیت فراوان است​.

 در نتیجه، می‌توان انتظار داشت که بسیاری از بیماران واجد شرایط بتوانند بدون نیاز به شیمی‌درمانی و عوارض آن، ماه‌ها تا سال‌ها بیماری خود را مهار کنند. پیام عملی این پژوهش برای جامعه آنکولوژی آن است که: برای بیماران دارای تومور MSI-H/dMMR، درمان خط اول انتخابی باید ایمونوتراپی ترکیبی باشد مگر در موارد منع مصرف اختصاصی. این استراتژی نه‌تنها شانس بقای بلندمدت را افزایش می‌دهد بلکه امکان پاسخ کامل در درصد قابل توجهی از بیماران را به همراه دارد (گزارش‌هایی از موارد پاسخ کامل پایدار مشاهده شده است)​. البته همچنان باید بیماران به دقت پایش شوند و در صورت نادر پیشرفت اولیه، سریعاً به درمان‌های جایگزین (مثلاً شیمی‌درمانی نجات‌بخش) سوئیچ شود. با این حال، داده‌ها نشان می‌دهد که اکثریت بیماران از همان ابتدا با ترکیب دو دارو کنترل می‌شوند و ممکن است حتی نیازی به شیمی‌درمانی نداشته باشند.

از دیدگاه پژوهشی، نتایج این کارآزمایی نقطه عطفی در درمان سرطان‌های حاوی نئوآنتی‌ژن بالا است و بار دیگر اهمیت پزشکی دقیق (Precision Medicine) را نشان می‌دهد؛ یعنی تطبیق درمان مؤثر با زیرگروه زیستی مناسب. در آینده، انتظار می‌رود داده‌های نهایی بقای کلی منتشر شود که احتمالاً برتری در بقا و شاید حتی بهبود نرخ درمان طولانی‌مدت (cure fraction) را در این بیماران تأیید خواهد کرد. همچنین، موفقیت این ترکیب ممکن است راه را برای ارزیابی رویکردهای ایمنی‌درمانی چندگانه در سایر زمینه‌ها (مانند MSI-H موضعی یا در ترکیب با روش‌های دیگر) هموار کند. به عنوان جمع‌بندی، نیوولوماب به‌همراه ایپیلوموماب اکنون یک استاندارد درمانی جدید در سرطان کولورکتال متاستاتیک MSI-H/dMMR محسوب می‌شود​،که با ارائه بقا و کیفیت زندگی برتر، درمان بیماران را به سطح بالاتری ارتقاء داده است. این دستاورد نمایانگر پیشرفتی چشمگیر در کاربرد بالینی ایمنی‌درمانی و نویدی برای بیماران مبتلا به این نوع مقاوم سرطان است.

نویسنده: دکتر پوریا عادلی متخصص رادیوانکولوژی و استراتژیست حوزه سلامت