تحول بیومارکرها در سرطان مثانه؛ جایگزین سیستوسکوپی نیستند، اما مسیر درمان را تغییر می‌دهند

گروه بین‌المللی سرطان مثانه (IBCG) در گزارش اجماعی اخیر خود که در Nature Reviews Urology منتشر شده است، جایگاه بیومارکرهای سرطان مثانه را در تشخیص، پایش و درمان این بیماری به‌طور جامع بررسی کرده است. این گزارش که حاصل اجماع ۹۰ متخصص برجسته از سراسر جهان و مبتنی بر روش علمی دلفی است، تصویری روشن از جایگاه کنونی و آینده این فناوری‌ها در مدیریت سرطان مثانه ارائه می‌دهد.

پیام اصلی گزارش آن است که بیومارکرها دیگر صرفاً ابزارهایی پژوهشی و متعلق به آینده نیستند، بلکه به‌تدریج وارد فرایند تصمیم‌گیری بالینی شده‌اند؛ با این حال، نقش آن‌ها در مراحل مختلف بیماری متفاوت است و هنوز نمی‌توان در همه موقعیت‌ها آن‌ها را جایگزین روش‌های تشخیصی استاندارد کرد.

بیومارکرها در تشخیص سرطان مثانه؛ چرا سیستوسکوپی همچنان ضروری است؟

در بیماران مبتلا به هماچوری میکروسکوپی، نخستین گام همچنان ارزیابی دقیق خطر است و غربالگری گسترده جمعیت عمومی برای سرطان مثانه توجیهی ندارد. عواملی مانند سن، سابقه مصرف سیگار، سابقه خانوادگی و مواجهه‌های شغلی باید در تعیین سطح خطر بیمار مورد توجه قرار گیرند.

در افراد کم‌خطر، به‌ویژه افراد جوان‌تر که سابقه قابل‌توجه مصرف سیگار یا عوامل خطر خانوادگی ندارند، معمولاً پیگیری و تکرار آزمایش ادرار می‌تواند رویکرد مناسبی باشد.

در بیماران با خطر متوسط، برخی بیومارکرهای ادراری مانند CxBladder و UroVysion می‌توانند به‌عنوان ابزارهای کمکی در تصمیم‌گیری مورد استفاده قرار گیرند و در شرایطی احتمال انجام یا زمان‌بندی سیستوسکوپی را تحت تأثیر قرار دهند.

با این حال، در بیماران پرخطر، هیچ‌یک از مارکرهای موجود نمی‌توانند جایگزین سیستوسکوپی شوند. اگرچه برخی از این آزمون‌ها از ارزش اخباری منفی قابل‌توجهی برخوردارند، حساسیت آن‌ها در کنار شیوع نسبتاً پایین سرطان در جمعیت عمومی به اندازه‌ای نیست که بتوان با اتکا به یک نتیجه منفی، بیماری را با اطمینان کافی رد کرد.

نقش بیومارکرها در سرطان مثانه غیرمهاجم به عضله

در سرطان مثانه غیرمهاجم به عضله نیز سیستوسکوپی همچنان روش اصلی تشخیص و پایش بیماری محسوب می‌شود و تاکنون هیچ مارکری نتوانسته است جایگاه آن را به‌طور کامل به خود اختصاص دهد.

با این حال، برخی آزمون‌های ادراری تأییدشده می‌توانند در شرایطی که نتیجه سیتولوژی یا یافته‌های سیستوسکوپی مبهم است، اطلاعات تکمیلی ارزشمندی در اختیار پزشک قرار دهند و از انجام برخی سیستوسکوپی‌های تکراری و غیرضروری جلوگیری کنند.

هم‌زمان، فناوری‌های جدیدتری مانند هوش مصنوعی و تحلیل DNA توموری ادراری (utDNA) در حال ظهور هستند و نتایج اولیه امیدوارکننده‌ای نشان داده‌اند، اما هنوز شواهد کافی برای استفاده روتین از آن‌ها در بالین وجود ندارد و کاربرد آن‌ها در شرایط فعلی بهتر است در چارچوب مطالعات و کارآزمایی‌های بالینی ادامه یابد.

ctDNA چگونه درمان سرطان مثانه را تغییر می‌دهد؟

یکی از مهم‌ترین تغییرات در عرصه بیومارکرهای سرطان مثانه در بیماران مبتلا به بیماری مهاجم به عضله و پس از درمان جراحی، ظهور DNA توموری در گردش خون یا ctDNA است.

این فناوری امکان می‌دهد با استفاده از یک نمونه خون، وجود شواهدی از بیماری باقیمانده مولکولی پس از درمان بررسی شود و اطلاعات حاصل در تصمیم‌گیری درباره درمان کمکی مورد استفاده قرار گیرد.

نتایج مطالعات مهمی مانند IMvigor011 و CheckMate 274 نشان داده‌اند که وضعیت ctDNA می‌تواند در شناسایی بیمارانی که احتمال بیشتری برای عود بیماری دارند و ممکن است از درمان سیستمیک کمکی، از جمله مهارکننده‌های نقاط کنترلی ایمنی، سود ببرند، نقش مهمی داشته باشد.

از سوی دیگر، منفی بودن ctDNA می‌تواند در برخی شرایط به شناسایی بیمارانی کمک کند که احتمال سود آن‌ها از درمان کمکی کمتر است و در نتیجه، از مواجهه غیرضروری با سمیت و عوارض درمانی جلوگیری شود.

البته ctDNA نیز باید در کنار ویژگی‌های بالینی، پاتولوژیک و سایر عوامل پیش‌آگهی تفسیر شود و نمی‌توان آن را جایگزین ارزیابی جامع بیمار دانست.

در همین زمینه، بیان PD-L1 که سال‌ها به‌عنوان یکی از معیارهای انتخاب بیمار برای ایمونوتراپی مورد توجه بوده است، به‌تنهایی شاخصی کامل و قابل اتکا برای پیش‌بینی پاسخ به درمان محسوب نمی‌شود و نباید تنها مبنای تصمیم‌گیری درمانی قرار گیرد.

نقش FGFR3 و HER2 در سرطان مثانه پیشرفته و متاستاتیک

در بیماری پیشرفته یا متاستاتیک، اهمیت بیومارکرها بیش از پیش آشکار می‌شود و انجام پروفایل مولکولی تومور می‌تواند مستقیماً بر انتخاب درمان تأثیر بگذارد.

در این مرحله، بررسی تغییرات ژن FGFR3 برای شناسایی بیمارانی که ممکن است از درمان‌های هدفمند مانند اردفیتینیب سود ببرند، اهمیت دارد.

همچنین ارزیابی HER2 می‌تواند در انتخاب برخی درمان‌های هدفمند، از جمله کونژوگه‌های آنتی‌بادی ـ دارو، مؤثر باشد.

آیا آزمایش Nectin-4 پیش از انفورتوماب ودوتین ضروری است؟

در مقابل، برخلاف برخی برداشت‌های رایج، اندازه‌گیری بیان Nectin-4 برای انتخاب بیمارانی که قرار است انفورتوماب ودوتین دریافت کنند، به‌عنوان یک الزام بالینی توصیه نمی‌شود؛ زیرا اثربخشی این دارو صرفاً بر اساس میزان بیان Nectin-4 قابل پیش‌بینی نیست و انجام آزمایش روتین آن می‌تواند هزینه‌ای ایجاد کند که الزاماً ارزش بالینی افزوده‌ای به همراه ندارد.

مجموعه این توصیه‌ها نشان می‌دهد که درمان سرطان مثانه به‌تدریج از الگوی سنتی «یک درمان برای همه بیماران» فاصله گرفته و به سمت پزشکی دقیق و انتخاب درمان بر اساس ویژگی‌های مولکولی و ژنتیکی تومور حرکت می‌کند.

آینده بیومارکرها در درمان سرطان مثانه

در مجموع، پیام این گزارش را می‌توان چنین خلاصه کرد: بیومارکرها هنوز در مرحله تشخیص اولیه قادر نیستند جای سیستوسکوپی را بگیرند، اما در مراحل پیشرفته‌تر بیماری می‌توانند مسیر تصمیم‌گیری درمانی را به‌طور اساسی تغییر دهند.

در بیماری غیرمهاجم به عضله، نقش آن‌ها عمدتاً تکمیلی است؛ در بیماری مهاجم به عضله، ctDNA در حال تبدیل شدن به ابزاری مهم برای ارزیابی بیماری باقیمانده مولکولی و هدایت درمان کمکی است؛ و در بیماری پیشرفته و متاستاتیک، آزمایش‌های مولکولی به یکی از ارکان اصلی انتخاب درمان تبدیل شده‌اند.

آینده مدیریت سرطان مثانه بنابراین نه در حذف کامل روش‌های تشخیصی سنتی، بلکه در ترکیب هوشمندانه روش‌های بالینی، تصویربرداری، پاتولوژی و داده‌های مولکولی رقم خواهد خورد.

برای تحقق این هدف، استانداردسازی روش‌های آزمایشگاهی، اعتبارسنجی بالینی، هماهنگی پروتکل‌ها و ایجاد سازوکارهای مناسب برای پوشش بیمه‌ای این فناوری‌ها ضروری است تا پیشرفت‌های حاصل از پژوهش‌های مولکولی بتوانند از سطح آزمایشگاه به تصمیم‌گیری روزمره بالینی و در نهایت به بهبود واقعی پیامد بیماران منتقل شوند.