دانشمندان مسیر تازه‌ای برای بازسازی مغز استخوان پس از درمان سرطان کشف کردند

پژوهشگران دانشگاه توکیو در مطالعه‌ای که در مجله Blood منتشر شده است، موفق شدند راهکار درمانی جدیدی برای بازسازی ریزمحیط مغز استخوان معرفی کنند؛ روشی که با فعال‌سازی پروتئین‌های YAP/TAZ می‌تواند روند خون‌سازی را پس از شیمی‌درمانی، رادیوتراپی و پیوند سلول‌های بنیادی خون‌ساز تسریع کند و افق تازه‌ای پیش روی پزشکی ترمیمی و درمان عوارض ناشی از سرطان بگشاید.

درمان‌های هدفمند ریزمحیط مغز استخوان؛ رویکردی تازه در پزشکی ترمیمی

مغز استخوان سالم (Bone Marrow یا BM) تقریباً تمامی انواع سلول‌های خونی بدن را تولید می‌کند. بخش عمده‌ای از بیماری‌های خونی زمانی ایجاد می‌شوند که سلول‌های بنیادی خون‌ساز (Hematopoietic Stem Cells یا HSCs) موجود در مغز استخوان عملکرد طبیعی خود را از دست بدهند.

بسیاری از سرطان‌ها و اختلالات خونی با شیمی‌درمانی یا رادیوتراپی درمان می‌شوند. اگرچه این روش‌ها سلول‌های سرطانی را از بین می‌برند، اما هم‌زمان به سلول‌های طبیعی خون‌ساز، از جمله سلول‌های بنیادی خون‌ساز موجود در مغز استخوان نیز آسیب وارد می‌کنند.

این وضعیت که با کاهش شدید سلول‌های خون‌ساز همراه است، سرکوب مغز استخوان (Myelosuppression) نام دارد و یکی از مهم‌ترین عوارض درمان‌های ضدسرطان محسوب می‌شود.

در موارد شدید، برای بازگرداندن فرآیند طبیعی خون‌سازی، انجام پیوند سلول‌های بنیادی خون‌ساز (Hematopoietic Stem Cell Transplantation یا HSCT) ضروری است.

ریزمحیط مغز استخوان چه نقشی در خون‌سازی دارد؟

مغز استخوان تنها محل استقرار سلول‌های بنیادی خون‌ساز نیست، بلکه محیطی بسیار پیچیده به نام ریزمحیط یا نیچ مغز استخوان (Bone Marrow Niche) را نیز در خود جای داده است.

این ریزمحیط از انواع مختلف سلول‌های حمایتی تشکیل شده است که مهم‌ترین آن‌ها عبارت‌اند از:

• سلول‌های اندوتلیال (Endothelial Cells یا ECs) که دیواره عروق خونی را تشکیل می‌دهند.
• سلول‌های استرومایی مزانشیمی (Mesenchymal Stromal Cells یا MSCs) که نقش اساسی در حفظ و تنظیم فعالیت سلول‌های بنیادی خون‌ساز دارند.

این سلول‌های حمایتی، شرایط لازم برای زنده ماندن، تکثیر و عملکرد طبیعی سلول‌های بنیادی خون‌ساز را فراهم می‌کنند.

با این حال، همین سلول‌ها نیز در جریان درمان‌های شدید ضدسرطان مانند شیمی‌درمانی و رادیوتراپی آسیب می‌بینند و اگر نتوانند به‌درستی ترمیم شوند، اثربخشی شیمی‌درمانی و حتی موفقیت پیوند مغز استخوان کاهش می‌یابد.

چرا این مطالعه اهمیت دارد؟

اگرچه نقش سلول‌های بنیادی خون‌ساز طی سال‌های گذشته به‌خوبی شناخته شده است، اما هنوز مشخص نیست که ریزمحیط مغز استخوان چگونه پس از آسیب دوباره بازسازی می‌شود.

به همین دلیل، تاکنون درمان‌های اختصاصی که بتوانند روند ترمیم ریزمحیط مغز استخوان را هدف قرار دهند، توسعه چندانی نیافته‌اند.

برای پاسخ به این پرسش، گروهی از پژوهشگران به سرپرستی پروفسور آتسوشی ایواما (Professor Atsushi Iwama) از مؤسسه علوم پزشکی دانشگاه توکیو، با همکاری پژوهشگرانی از بیمارستان تحقیقاتی کودکان سنت جود آمریکا (St. Jude Children's Research Hospital) و شرکت Nissan Chemical Corporation ژاپن، مطالعه‌ای را طراحی کردند.

هدف این پژوهش بررسی نقش دو هم‌فعال‌کننده رونویسی (Transcriptional Co-activators) به نام‌های YAP و TAZ در بازسازی ریزمحیط مغز استخوان طی فرآیند بازسازی خون‌سازی (Regenerative Hematopoiesis) و همچنین ارزیابی ظرفیت درمانی فعال‌سازی این دو پروتئین بود.

نتایج این مطالعه در ۲۲ ژوئن ۲۰۲۶ در مجله معتبر Blood منتشر شد.

نقش YAP و TAZ در بازسازی مغز استخوان پس از شیمی‌درمانی و پرتودرمانی

برای بررسی دقیق نقش پروتئین‌های YAP و TAZ در بازسازی ریزمحیط مغز استخوان، پژوهشگران مجموعه‌ای از مدل‌های موشی مهندسی‌شده ژنتیکی را طراحی کردند که در آن ژن‌های YAP/TAZ به‌طور اختصاصی در یکی از سه گروه سلولی زیر حذف شده بود:

• سلول‌های اندوتلیال (Endothelial Cells یا ECs)
• سلول‌های استرومایی مزانشیمی (Mesenchymal Stromal Cells یا MSCs)
• سلول‌های خون‌ساز (Hematopoietic Cells)

این طراحی به پژوهشگران امکان داد تا نقش مستقل هر یک از این سلول‌ها را در حفظ عملکرد طبیعی مغز استخوان و روند بازسازی آن پس از آسیب بررسی کنند.

حذف YAP و TAZ در سلول‌های MSC باعث کاهش سلول‌های بنیادی خون‌ساز شد

بررسی موش‌ها در شرایط طبیعی (Steady-state Conditions) نشان داد که حذف ژن‌های YAP/TAZ از سلول‌های MSC پیامدهای قابل توجهی ایجاد می‌کند.

در این حیوانات:

• تعداد سلول‌های بنیادی خون‌ساز (HSCs) در مغز استخوان کاهش یافت.
• در مقابل، تعداد بیشتری از این سلول‌ها وارد جریان خون شدند.

این یافته نشان می‌دهد که فعالیت طبیعی YAP و TAZ در سلول‌های MSC برای حفظ و نگهداری سلول‌های بنیادی خون‌ساز در مغز استخوان ضروری است.

به عبارت دیگر، بدون عملکرد مناسب این دو پروتئین، سلول‌های بنیادی قادر نیستند در محیط طبیعی خود باقی بمانند و زودتر وارد گردش خون می‌شوند.

حذف YAP و TAZ در سلول‌های خون‌ساز تأثیر قابل توجهی نداشت

در مقابل، زمانی که پژوهشگران ژن‌های YAP/TAZ را مستقیماً از سلول‌های خون‌ساز حذف کردند، نتیجه متفاوت بود.

آن‌ها دریافتند که این دو پروتئین در خود سلول‌های خون‌ساز، چه در شرایط طبیعی و چه پس از آسیب، نقش حیاتی و تعیین‌کننده‌ای ندارند.

این یافته نشان می‌دهد که اثر اصلی YAP و TAZ نه بر خود سلول‌های بنیادی خون‌ساز، بلکه بر محیط حمایتی اطراف آن‌ها اعمال می‌شود.

YAP و TAZ پس از آسیب مغز استخوان نقشی کلیدی ایفا می‌کنند

در ادامه، پژوهشگران موش‌ها را در معرض پرتودرمانی (Radiation Therapy) قرار دادند تا شرایطی مشابه آسیب‌های ناشی از درمان سرطان ایجاد شود.

نتایج نشان داد که:

• در موش‌هایی که YAP/TAZ در سلول‌های MSC حذف شده بود، روند بازسازی خون‌سازی به‌طور قابل توجهی مختل شد.
• در موش‌هایی که این پروتئین‌ها در سلول‌های اندوتلیال (ECs) حذف شده بودند، اتساع شدید عروق خونی (Blood Vessel Dilation) مشاهده شد.

این یافته‌ها نشان می‌دهد که YAP و TAZ هم در سلول‌های MSC و هم در سلول‌های اندوتلیال، نقش اساسی در ترمیم ریزمحیط مغز استخوان پس از آسیب دارند.

YAP و TAZ چگونه این فرایند را کنترل می‌کنند؟

برای پاسخ به این سؤال، پژوهشگران مکانیسم‌های مولکولی را نیز بررسی کردند.

نتایج نشان داد که YAP و TAZ در سلول‌های MSC، فعالیت چندین فاکتور رونویسی (Transcription Factors) مهم، از جمله:

• Ebf1
• Ebf3

را تنظیم می‌کنند.

فعالیت این فاکتورهای رونویسی باعث می‌شود:

• هویت و ویژگی‌های اختصاصی سلول‌های MSC حفظ شود.
• تولید فاکتورهای ضروری برای خون‌سازی ادامه یابد.

از جمله مهم‌ترین این فاکتورها می‌توان به موارد زیر اشاره کرد:

• CXCL12 که یکی از مهم‌ترین مولکول‌های حفظ سلول‌های بنیادی خون‌ساز در مغز استخوان است.
• فاکتورهای رگ‌زایی (Angiogenic Factors) که تشکیل و ترمیم عروق خونی را تسهیل می‌کنند.

بازسازی عروق سینوزوئیدی پس از آسیب

پژوهشگران همچنین دریافتند که YAP و TAZ در سلول‌های MSC و اندوتلیال به‌صورت هماهنگ در بازسازی عروق سینوزوئیدی (Sinusoidal Vessels) مغز استخوان پس از آسیب نقش دارند.

عروق سینوزوئیدی شبکه‌ای تخصصی از رگ‌های خونی در مغز استخوان هستند که وظیفه انتقال سلول‌های خونی و ایجاد محیط مناسب برای فعالیت سلول‌های بنیادی را بر عهده دارند.

به گفته پژوهشگران، تمامی این پاسخ‌های وابسته به YAP/TAZ برای بازسازی طبیعی خون‌سازی پس از درمان‌های تخریب‌کننده مغز استخوان (Myeloablative Therapies) ضروری هستند.

مولکول GA-003؛ راهکاری جدید برای تسریع بازسازی مغز استخوان

پژوهشگران علاوه بر بررسی نقش زیستی YAP و TAZ، موفق شدند یک مولکول کوچک (Small Molecule) به نام GA-003 را نیز شناسایی کنند که می‌تواند فعالیت این دو پروتئین را افزایش دهد.

مطالعات نشان داد که GA-003 با مهار آنزیمی به نام LATS1/2 Kinase عمل می‌کند. این آنزیم به‌طور طبیعی فعالیت YAP و TAZ را محدود می‌کند؛ بنابراین، مهار آن توسط GA-003 باعث فعال شدن مسیر YAP/TAZ می‌شود.

GA-003 بازسازی مغز استخوان را پس از پرتودرمانی تسریع کرد

پژوهشگران پس از تابش اشعه به موش‌ها، داروی GA-003 را برای آن‌ها تجویز کردند.

نتایج نشان داد که این ترکیب دارویی توانست:

• روند ترمیم ریزمحیط مغز استخوان (Bone Marrow Niche) را به‌طور قابل توجهی بهبود دهد.
• فرآیند بازسازی خون‌سازی (Hematopoietic Regeneration) را سرعت ببخشد.

به عبارت دیگر، فعال‌سازی مسیر YAP/TAZ با استفاده از GA-003 موجب شد مغز استخوان آسیب‌دیده سریع‌تر توانایی تولید سلول‌های خونی را بازیابد.

بهبود نتایج پیوند سلول‌های بنیادی خون‌ساز

یکی دیگر از یافته‌های مهم این مطالعه آن بود که GA-003 توانست موفقیت پیوند سلول‌های بنیادی خون‌ساز (HSCT) را نیز افزایش دهد.

پژوهشگران مشاهده کردند که پس از پیوند، سلول‌های بنیادی بهتر در مغز استخوان جایگزین شده و فرآیند استقرار پیوند (Engraftment) با کارایی بیشتری انجام شد.

این موضوع می‌تواند اهمیت بالایی برای بیمارانی داشته باشد که پس از شیمی‌درمانی یا رادیوتراپی نیازمند پیوند مغز استخوان هستند.

اثر هم‌افزایی با داروی G-CSF

محققان همچنین بررسی کردند که آیا GA-003 می‌تواند همراه با داروهای رایج درمان کاهش گلبول سفید نیز مؤثر باشد یا خیر.

نتایج نشان داد که GA-003 در کنار فاکتور محرک کلونی گرانولوسیتی (Granulocyte Colony-Stimulating Factor یا G-CSF)، که یکی از داروهای استاندارد درمان نوتروپنی (Neutropenia) است، اثر هم‌افزایی (Synergistic Effect) ایجاد می‌کند.

استفاده هم‌زمان از این دو دارو باعث شد:

• روند بازیابی گلبول‌های سفید خون سریع‌تر انجام شود.
• بازسازی سیستم خون‌ساز نسبت به استفاده از هر دارو به‌تنهایی تقویت شود.

این یافته‌ها چه اهمیتی برای پزشکی ترمیمی دارند؟

پژوهشگران معتقدند شناسایی فعال‌سازی دارویی YAP/TAZ به‌عنوان یک راهبرد درمانی عملی، پایه‌ای برای توسعه نسل جدیدی از داروها فراهم می‌کند؛ داروهایی که به جای تمرکز صرف بر سلول‌های آسیب‌دیده، ریزمحیط بافتی (Tissue Niche) را هدف قرار می‌دهند.

به اعتقاد آن‌ها، این رویکرد می‌تواند دامنه تحقیقات در حوزه درمان‌های هدفمند ریزمحیط بافت (Niche-targeted Therapies) را گسترش داده و در آینده نه‌تنها در پزشکی ترمیمی (Regenerative Medicine) بلکه در درمان بسیاری از بیماری‌های دیگر نیز کاربرد پیدا کند.

این دیدگاه، چارچوب مفهومی جدیدی را در پژوهش‌های پزشکی معرفی می‌کند که بر اهمیت محیط میکروسکوپی بافت در فرآیند بازسازی و ترمیم اندام‌ها تأکید دارد.

پژوهشگران چه می‌گویند؟

پروفسور آتسوشی ایواما در جمع‌بندی نتایج این مطالعه گفت:

«رویکرد درمانی جدید ما محدودیت درمان‌های حمایتی فعلی را برطرف می‌کند و با بهبود بازسازی ریزمحیط مغز استخوان، امکان ترمیم هماهنگ تمام رده‌های سلول‌های خونی، از جمله نوتروفیل‌ها، گلبول‌های قرمز و پلاکت‌ها را فراهم می‌سازد. این راهکار می‌تواند مدیریت عوارض خون‌سازی ناشی از شیمی‌درمانی، رادیوتراپی و پیوند سلول‌های بنیادی خون‌ساز را به شکل قابل توجهی بهبود بخشد.»

جمع‌بندی

این مطالعه نشان می‌دهد که فعال‌سازی مسیر YAP/TAZ می‌تواند به یکی از امیدوارکننده‌ترین راهبردهای بازسازی مغز استخوان پس از درمان‌های تهاجمی سرطان تبدیل شود.

برخلاف روش‌های رایج که عمدتاً بر سلول‌های بنیادی خون‌ساز تمرکز دارند، این رویکرد ریزمحیط مغز استخوان را هدف قرار می‌دهد؛ محیطی که برای حفظ، تکثیر و عملکرد طبیعی سلول‌های بنیادی ضروری است.

شناسایی مولکول GA-003 و توانایی آن در بهبود ترمیم ریزمحیط مغز استخوان، تسریع خون‌سازی، افزایش موفقیت پیوند سلول‌های بنیادی خون‌ساز و تقویت اثر G-CSF، افق تازه‌ای را برای توسعه درمان‌های نوین در بیماران مبتلا به سرطان، اختلالات خونی و سایر بیماری‌های نیازمند بازسازی سیستم خون‌ساز ترسیم می‌کند.

البته این یافته‌ها در حال حاضر در مرحله پیش‌بالینی (Preclinical) قرار دارند و پیش از ورود به درمان‌های بالینی، باید در مطالعات انسانی گسترده‌تر از نظر ایمنی، اثربخشی و پیامدهای بلندمدت مورد ارزیابی قرار گیرند. این موضوع برای جلوگیری از برداشت نادرست از قابلیت کاربرد فوری این روش درمانی اهمیت دارد.