ناهمگونی HER2؛ حلقه گمشده مقاومت به درمان در سرطان پستان

مقاله تازه‌منتشرشده Goyette و همکاران با عنوان «مدل‌های سرطان پستان با ناهمگونی HER2، اهداف درمانی جدید و پویایی‌های زیرکلونی را در طی تکامل به سمت مقاومت به درمان‌های هدفمند HER2 آشکار می‌کنند» که در آوریل ۲۰۲۶ در مجله Cancer Discovery به چاپ رسیده، یکی از مهم‌ترین دستاوردهای سال اخیر در حوزه سرطان پستان به شمار می‌رود.

این پژوهش با ارائه مدل‌های پیش‌بالینی نوآورانه، پرده از مکانیسمی برداشته است که تاکنون به‌خوبی قابل مطالعه نبود؛ ناهمگونی درون‌توموری گیرنده HER2.

نزدیک به ۴۰ درصد از تومورهای HER2 مثبت دارای نواحی با بیان پایین یا فاقد این گیرنده هستند و این ویژگی با مقاومت به درمان‌های هدفمند، به‌ویژه آنتی‌بادی‌های متصل به دارو مانند Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd)، ارتباط مستقیم دارد. با این حال، تا پیش از این مطالعه، مدل‌های آزمایشگاهی مناسبی برای شبیه‌سازی این وضعیت در دسترس نبود.

یکی از مهم‌ترین دستاوردهای این پژوهش، ساخت مدل‌های سلولی متشکل از دو جمعیت HER2-high و HER2-low است که هر دو از یک تومور بیمار منشأ گرفته‌اند و توانسته‌اند ویژگی‌های بالینی تومورهای ناهمگن را با دقت بازتولید کنند.

محققان با استفاده از این مدل‌ها نشان دادند سلول‌های HER2-low نه‌تنها خود نسبت به T-DXd مقاوم هستند، بلکه با همکاری سلول‌های HER2-high به‌عنوان «محرک عود» عمل می‌کنند و پس از قطع درمان، زمینه بازگشت تومور را فراهم می‌آورند.

نکته جالب توجه آن است که این سلول‌های مقاوم، اگرچه در برابر آنتی‌بادی‌های هدفمند مقاومت نشان می‌دهند، اما همچنان به مهارکننده‌های تیروزین کیناز مانند نراتینیب (Neratinib) حساس هستند؛ موضوعی که می‌تواند زمینه‌ساز طراحی راهبردهای درمانی ترکیبی هوشمندانه باشد.

دستاورد مهم دیگر این مقاله، شناسایی دو هدف درمانی جدید با استفاده از غربالگری ژنومی CRISPR است.

نخست، مهار انتقال‌دهنده ABCC1 که باعث می‌شود حتی سلول‌های مجاور با بیان پایین HER2 نیز نسبت به سم آزادشده از T-DXd حساس‌تر شوند و در نتیجه، اثر همسایگی (Bystander Effect) این دارو تقویت شود.

دومین و شاید مهم‌ترین یافته، نقش آنزیم USP9X است.

پژوهشگران نشان دادند این آنزیم با حذف مارکرهای یوبی‌کوییتین از گیرنده HER2، مانع تخریب آن در لیزوزوم می‌شود و در نتیجه میزان آزادسازی دارو در داخل سلول کاهش می‌یابد.

مهار USP9X نه‌تنها در کشت سلولی، بلکه در مدل‌های حیوانی نیز توانست به‌طور چشمگیری عود تومور را به تأخیر انداخته و اثربخشی T-DXd را افزایش دهد.

آنچه ارزش این مطالعه را دوچندان می‌کند، تأیید یافته‌ها در نمونه‌های انسانی است.

محققان با بررسی مجدد نمونه‌های توموری بیماران شرکت‌کننده در کارآزمایی بالینی NCT02326974 نشان دادند بیان ژن USP9X در تومورهای باقی‌مانده پس از درمان با T-DM1 و پرتوزوماب (Pertuzumab) به‌طور معنی‌داری افزایش یافته است.

این هم‌خوانی میان یافته‌های آزمایشگاهی و شواهد بالینی، اعتبار پیشنهادهای درمانی مطرح‌شده در مقاله را به‌طور قابل توجهی افزایش می‌دهد.

در مجموع، این مطالعه نه‌تنها ابزاری قدرتمند برای پژوهش‌های آینده در زمینه سرطان پستان در اختیار جامعه علمی قرار می‌دهد، بلکه با معرفی ترکیب T-DXd با مهارکننده‌های USP9X یا ABCC1، افق تازه‌ای برای درمان بیماران مبتلا به تومورهای ناهمگن HER2 می‌گشاید؛ بیمارانی که تاکنون گزینه درمانی اختصاصی محدودی داشته‌اند و معمولاً پیش‌آگهی ضعیف‌تری نسبت به سایر بیماران HER2 مثبت تجربه می‌کنند.