چرایی شکست هورمون درمانی در گروهی از بیماران مبتلا به کانسر برست

 این پژوهش که به سرپرستی دکتر آمیت دات از پردیس جنوبی دانشگاه دهلی و با مشارکت دکتر سودیپ گوپتا، ریاست مرکز سرطان تاتا مموریال (TMC) انجام گرفت، موفق به شناسایی یک نقص ژنتیکی کلیدی شده است که توضیح می‌دهد چرا برخی (طبق عدد ذکر شده در مقاله تقریباً ۴۰ درصد) از بیماران مبتلا به سرطان پستان از نوع HR+/HER2− به درمان‌های استاندارد هورمونی پاسخ نمی‌دهند.

تیم تحقیقاتی با بررسی جامع نمونه‌های توموری ۱۸۶ بیمار هندی، شامل ۸۸ بیمار حساس به درمان و ۹۸ بیمار مقاوم، دریافت که ژن CDKN1B در شمار قابل توجهی از بیماران گروه مقاوم، دچار جهش‌های از دست‌دهنده عملکرد یا حذف کامل شده است. این ژن، پروتئینی به نام p27 را کد می‌کند که به‌عنوان یک مهارکننده کیناز وابسته به سایکلین، ترمز اصلی چرخه سلولی در فاز G1 محسوب می‌شود و از تقسیم بی‌رویه سلول‌ها جلوگیری می‌کند. نکته جالب توجه آنکه در بیمارانی که همچنان به درمان پاسخ می‌دادند، این نقص ژنتیکی مشاهده نشد.

برای اثبات رابطه علّی، محققان دست به آزمایش‌های عملکردی دقیقی زدند: آنها ابتدا با استفاده از فناوری CRISPR/Cas9 ژن CDKN1B را در سلول‌های سرطانی حساس به درمان خاموش کردند و مشاهده نمودند که این سلول‌ها به تاموکسیفن و fulvestrant مقاوم شدند. سپس مسیر معکوس را پیمودند و با بازگرداندن پروتئین p27 به سلول‌های مقاوم، حساسیت دارویی را مجدداً احیا کردند. این آزمایش‌ها که هم در محیط آزمایشگاهی و هم در مدل‌های حیوانی انجام شد، نشان داد که مکانیسم مقاومت صرفاً از طریق قطع ارتباط مسیر سیگنالینگ استروژن و CDK4/6 عمل می‌کند، به گونه‌ای که سلول‌های فاقد CDKN1B با وجود حضور مهارکننده‌های هورمونی، همچنان به تکثیر خود ادامه می‌دهند. با این حال، یک یافته امیدبخش دیگر آن بود که این تومورهای مقاوم، وابستگی خود را به مسیر CDK4/6 حفظ می‌کنند و بنابراین می‌توان آنها را با مهارکننده‌های CDK4/6 مانند پالبوسیکلیب هدف قرار داد.

اهمیت این پژوهش زمانی دوچندان می‌شود که بدانیم گروه تحقیقاتی، یافته‌های خود را در سطح کلان نیز اعتبارسنجی کرده است: تجزیه و تحلیل ایمونوهیستوشیمی بر روی ۱۳۸ نمونه بالینی و همچنین داده‌های ۱۳۹۸ بیمار از پایگاه‌های TCGA و METABRIC نشان داد که سطوح پایین p27 به‌عنوان یک پیش‌بینی‌کننده مستقل برای عود زودهنگام و بقای ضعیف بیماران عمل می‌کند. دکتر آمیت دات در مصاحبه خود خاطرنشان کرد از آنجا که سطح p27 از طریق آزمایش‌های روتین پاتولوژی قابل سنجش است، اکنون می‌توان بیماران پرخطر را پیش از شروع درمان شناسایی کرد و پیش از بروز مقاومت، آنها را تحت درمان‌های ترکیبی قوی‌تری قرار داد. این رویکرد که از پزشکی «یک نسخه برای همه» به انکولوژی شخصی‌سازی‌شده بر مبنای بیومارکر گذار می‌کند، به‌ویژه برای جمعیت‌های متنوع ژنتیکی نظیر هند که سالانه نزدیک به دو میلیون مورد جدید سرطان پستان گزارش می‌شود، اهمیتی حیاتی دارد.

دکتر پوریا عادلی، متخصص رادیوانکولوژی
.