نتایج نهایی KEYNOTE-585: جهشی بزرگ در نئوادجوانت سرطان معده با پمبرولیزوماب

به گزارش گروه سرطان، سرطان نیوز، پنج سال و نیم پس از شروع مطالعه کلیدی KEYNOTE-585، حالا با نتایج نهایی آن روبرو هستیم؛ مطالعه‌ای که می‌خواست به این سؤال مهم پاسخ دهد: آیا اضافه کردن ایمونوتراپی (پمبرولیزوماب) به شیمیدرمانی استاندارد پیرامون عمل، می‌تواند معادله درمان سرطانهای قابل برداشت و پیشرفته موضعی معده و محل اتصال معده و مری (GEJ) را تغییر دهد؟

پاسخ این سؤال، مانند بسیاری از موارد در پزشکی، سیاه یا سفید نیست، بلکه طیفی از خاکستری‌های امیدوارکننده را نشان می‌دهد. از یک سو، ما شاهد یک برتری چشمگیر و بدون ابهام در «پاسخ پاتولوژیک کامل» یا pathCR هستیم. عدد ۱۳.۴ درصد در مقابل ۲ درصد به تنهایی گویای یک تحول عظیم است. این یعنی تقریباً از هر هفت بیمار، یک نفر که پیش از این با شیمیدرمانی به تنهایی شانس بسیار کمی برای نابودی کامل تومور درنمونه‌ جراحی داشت، حالا با اضافه شدن پمبرولیزوماب به این شانس دست می‌یابد. این یک دستاورد غیرقابل انکار درمرحله  نئوادجوانت است.

اما در آنسوی ماجرا، وقتی به نقطه پایان نهایی، یعنی «بقای کلی» یا Overall Survival نگاه می‌کنیم، داستان کمی پیچیده‌تر می‌شود. اگرچه عدد میانهی بقای کلی از ۵۵.۷ ماه به ۷۱.۸ ماه صعود کرده و یک روند مثبت ۶ درصدی در نرخ ۵ ساله بقا دیده می‌شود، این تفاوت از نظر آماری به حد معناداری نرسیده است. این عدم معناداری آماری، بیشتر یک مسئله روششناختی و طراحی مطالعه است تا یک شکست درمانی. از آنجا که در آنالیز میانی سوم، endpoint دیگر یعنی «بقای بدون وقفه» (EFS) به طور رسمی مثبت اعلام نشد، طبق پروتکل از پیش تعریف شده ، دیگر آلفای آماری برای تست رسمی تفاوت در بقای کلی در این آنالیز نهایی اختصاص نیافت. بنابراین، این بهبود را باید یک «روند مثبت و امیدوارکننده» تفسیر کرد، نه یک نتیجه منفی.

نکته بسیار حائز اهمیت دیگر، پروفایل ایمنی این رژیم ترکیبی است. نرخ عوارض جانبی درجه سه و بالاتر بین دو گروه تقریباً یکسان بود (۶۵% در مقابل ۶۳%). این یعنی ما این بهبودهای چشمگیر در pathCR و روند مثبت در بقا را بدون اضافه کردن بار سمیت غیرقابل تحمل به دوش بیماران به دست آورده ایم. همچنین، خوشبختانه افزودن پمبرولیزوماب به کیفیت زندگی بیماران در حین این درمان سخت لطمه‌ای نزد.

زیرگروه‌های بیماران نیز به ما درس‌های مهمی می‌دهند. بیماران با تومورهای  دارای «بیثباتی میکروستلیاتی » (MSI-H) و یا آنهایی که بیان PD-L1 آنها (با CPS ≥10) بالا است، بیشترین بهره را از این رژیم ترکیبی بردند. این یافته کاملاً با آنچه در setting بیماری متاستاتیک آموخته‌ایم، همخوانی دارد و نشان می‌دهد زیست‌شناسی تومور همچنان حرف اول را در پیشبینی پاسخ به ایمونوتراپی می‌زند.

نتیجه سایر مطالعاتی مثل MATTERHORN که از رژیم شیمیدرمانی flot به همراه دوروالوماب استفاده کرده و بهبود معنادار در EFS نشان داده، این سؤال را ایجاد می کند که آیا انتخاب بک‌بون شیمیدرمانی قوی‌تر (FLOT) نسبت به XP/FP می‌تواند سینرژی بهتری با ایمونوتراپی ایجاد کند؟ برخی داده‌های آزمایشگاهی از سینرژی بیشتر اکسی‌پلاتین (جزء اصلی FLOT) با ایمونوتراپی نسبت به سیس‌پلاتین حکایت دارند.

در نهایت، KEYNOTE-585 را باید یک قدم بلند و مثبت، اما نه آخرین قدم، در این مسیر بدانیم. این مطالعه به وضوح ثابت کرد که اضافه کردن پمبرولیزوماب به شیمیدرمانی پیرامون عمل، میزان پاسخ پاتولوژیک کامل را به شکل شگفت‌انگیزی افزایش می‌دهد، بدون اینکه سمیت غیرقابل کنترلی ایجاد کند یا کیفیت زندگی بیماران را قربانی کند. اگرچه برتری آماری در بقای کلی محقق نشد، اما روند مثبت و افزایش مطلق ۶ درصدی در نرخ ۵ سالهی بقا، به همراه بهبود قاطع در EFS، همگی حاکی از یک تأثیر مثبت بالینی هستند. حالا نوبت ماست که با مطالعات بعدی، زیرگروه‌های بهره‌ور را دقیق‌تر شناسایی کنیم و به این سؤال پاسخ دهیم که آیا pathCR که در این مطالعه به وضوح بهبود یافت، می‌تواند به عنوان یک «جانشین» یا Surrogate Endpoint قابل اعتماد برای بقای کلی در آینده پذیرفته شود.

نویسنده: دکتر پوریا عادلی، متخصص رادیوانکولوژی