پیشرفت‌ها در تشخیص زودهنگام، پیشگیری و درمان سرطان پانکراس: گذشتۀ حال و آینده

سرطان آدنوکارسینوم مجرای پانکراس (PDAC) همچنان به عنوان یکی از چالش‌برانگیزترین و کشنده‌ترین سرطان‌های جهان باقی مانده است. این بیماری به دلیل علائم مبهم و غیراختصاصی در مراحل اولیه، اغلب دیر و زمانی تشخیص داده می‌شود که بیماری پیشرفت کرده و گزینه‌های درمانی محدود شده‌اند. اگرچه در دهه‌های اخیر درک ما از زیست‌شناسی این تومور و توانایی‌های درمانی‌مان بهبود یافته، اما نرخ بقای پنج‌ساله همچنان پایین و در حدود ۱۳ درصد است و این امر، اهمیت تمرکز بر تشخیص زودهنگام و درمان‌های مؤثرتر را بیش از پیش نشان می‌دهد.

از نظر اپیدمیولوژی، شاهد افزایش نرخ بروز سرطان پانکراس در سراسر جهان هستیم، به‌طوری‌که پیش‌بینی می‌شود تا سال ۲۰۳۰ به دومین علت اصلی مرگ‌ومیر ناشی از سرطان در ایالات متحده تبدیل شود. جالب اینجاست که این سرطان از نظر میزان بروز در رده دوازدهم جهانی قرار دارد، اما به دلیل پیش اگهی  بسیار بد، از نظر مرگ‌ومیر در رده ششم است. این آمار و ارقام به وضوح نشان می‌دهد که ما با بیماری مواجه هستیم که تشخیص و درمان مؤثر آن با دشواری‌های زیادی همراه است.

در بررسی عوامل خطر، می‌توان آن‌ها را به دو دستۀ قابل تغییر و غیرقابل تغییر تقسیم کرد. سن مهم‌ترین عامل خطر غیرقابل تغییر است، به‌طوری‌که بیشتر موارد در افراد ۶۰ تا ۸۰ ساله رخ می‌دهد. جنسیت مذکر، نژاد و سابقه خانوادگی نیز از دیگر عوامل مهم هستند. با این حال، تمرکز اصلی برای پیشگیری باید بر روی عوامل خطر قابل تغییر باشد. در این میان، سیگار کشیدن قوی‌ترین عامل خطر قابل تغییر است و تقریباً مسئول یک‌چهارم تمام موارد ابتلاست. ارتباط پیچیده‌ای نیز بین دیابت و چاقی با سرطان پانکراس وجود دارد؛ به‌گونه‌ای که دیابت تازه‌شروع، به‌ویژه در افراد بالای ۵۰ سال، می‌تواند یک نشانۀ هشداردهنده و تظاهر اولیۀ یک تومور پانکراس نهفته باشد. پانکراتیت مزمن و سابقه خانوادگی نیز خطر ابتلا را به‌طور قابل‌توجهی افزایش می‌دهند. امروزه انجام آزمایش ژنتیک برای همۀ بیماران تازه‌تشخیص‌داده‌شده برای شناسایی سندرم‌های ارثی مانند جهش در ژن‌های BRCA توصیه می‌شود.

از منظر پاتوبیولوژی، سرطان پانکراس در عرض یک شب اتفاق نمی‌افتد، بلکه حاصل یک فرآیند تدریجی و چندمرحله‌ای است که در آن سلول‌های طبیعی مجرای پانکراس با انباشت تغییرات ژنتیکی به سلول‌های سرطانی تبدیل می‌شوند. یک جهش اولیه و کلیدی در ژن KRAS، مسیرهای سیگنال‌دهی سلولی را به‌نفع رشد و تقسیم غیرطبیعی سلول تغییر می‌دهد. برای تکمیل فرآیند بدخیمی، سلول‌ها باید جهش‌های بیشتری در ژن‌های مهم مهارکننده تومور مانند TP53, CDKN2A و SMAD4 را نیز کسب کنند. علاوه بر این ضایعات میکروسکوپی (PanINs)، برخی ضایعات کیستیک مانند IPMN و MCN نیز وجود دارند که با تصویربرداری قابل مشاهده بوده و پنجره‌ای برای مداخله و پیشگیری قبل از تبدیل به سرطان مهیا می‌کنند.

در حوزۀ غربالگری و تشخیص زودهنگام، باید گفت که غربالگری جمعیت عمومی به دلیل کم‌بودن incidence بیماری و نبود آزمایش‌های خون ساده، دقیق و مقرون‌به‌صرفه، توصیه نمی‌شود. در عوض، استراتژی فعلی بر نظارت بر افراد پرخطر متمرکز است. این افراد شامل کسانی می‌شوند که سابقه خانوادگی قوی از سرطان پانکراس دارند یا ناقل جهش‌های ژنتیکی شناخته‌شده هستند. برای این گروه، انجام سالانۀ تصویربرداری با MRI یا آندوسونوگرافی (EUS) می‌تواند منجر به تشخیص تومور در مراحل بسیار اولیه یا حتی در مرحله ضایعات پیش‌سرطانی شود که بطور واضح شانس بقا را افزایش می‌دهد. پژوهش‌های امیدوارکننده‌ای نیز در حال انجام است تا با استفاده از «بیوپسی مایع» و بررسی  DNA آزاد تومور در خون، آزمایش‌های خونی غیرتهاجمی برای تشخیص زودهنگام ابداع شود.

وقتی صحبت از تظاهرات بالینی و تشخیص به میان می‌آید، باید اعتراف کرد که همین موضوع، بزرگ‌ترین مانع در برابر درمان موفق است. بیماران در مراحل اولیه اغلب علائم مبهمی مانند درد شکم، سوءهاضمه، بی‌اشتهایی یا تغییر در عادات دفعی دارند که به راحتی می‌توان آن‌ها را به مشکلات شایع‌تر نسبت داد. متأسفانه، هنگامی که علائم کلاسیک و مشخصی مانند زردی، کاهش وزن قابل توجه و درد شدید ظاهر می‌شوند، معمولاً بیماری به مرحله پیشرفته و غیرقابل جراحی رسیده است. برای تشخیص و مرحله‌بندی، سیتی اسکن با کنتراست، روش تصویربرداری اصلی و استاندارد طلایی محسوب می‌شود. از مارکر خونی CA 19-9 عمدتاً برای پایش پاسخ به درمان استفاده می‌شود و نه برای غربالگری. بر اساس میزان درگیری تومور با عروق خونی حیاتی اطراف پانکراس، بیماری از نظر قابلیت برداشت جراحی به چهار دسته قابل برداشت، مرزی، پیشرفته موضعی و متاستاتیک تقسیم‌بندی می‌شود.

درمان سرطان پانکراس یک پارادایم چندرشته‌ای است و جراحی، سنگ بنای درمان با قصد علاج محسوب می‌شود. متأسفانه، تنها ۲۰-۱۵ درصد از بیماران در زمان تشخیص، شرایط مناسب برای جراحی را دارند. عمل استاندارد برای تومورهای سر پانکراس، «پانکراتیکودودنکتومی» یا «عمل ویپل» است که یک جراحی بزرگ و پیچیده محسوب می‌شود. در سال‌های اخیر، جراحی کم‌تهاجمی (لاپاراسکوپی و رباتیک) نیز در حال گسترش است.

اما جراحی به تنهایی کافی نیست. درمان سیستمیک (شیمی‌درمانی) نقش حیاتی در قبل و بعد از عمل دارد. درمان نئوادجوانت (قبل از جراحی) به‌ویژه برای تومورهای مرزی و پیشرفته موضعی، به یک استاندارد جدید تبدیل شده است. هدف از این درمان، کوچک کردن تومور برای افزایش احتمال برداشت کامل، از بین بردن میکرومتاستازهای پنهان و در نهایت، بهبود نتایج بلندمدت بیماران است. رژیم‌های دارویی قوی مانند FOLFIRINOX (ترکیبی از چهار دارو) و GnP (ترکیب جمسیتابین و ناب-پاکلیتاکسل) در این سیتینگ به‌کار می‌روند. پس از جراحی نیز، ادامۀ شیمی‌درمانی به عنوان درمان ادجوان برای از بین بردن هر سلول سرطانی باقی‌مانده و کاهش خطر عود بیماری ضروری است. مطالعات بزرگ نشان داده‌اند که رژیم‌های قوی‌تر مانند mFOLFIRINOX یا ترکیب جمسیتابین با کاپسیتابین، نتایج بهتری نسبت به جمسیتابین به تنهایی دارند.

برای بیمارانی که بیماری آن‌ها متاستاتیک است، درمان سیستمیک اصلی‌ترین مدالیته درمانی است. برای دهه‌ها، جمسیتابین داروی استاندارد بود، اما امروزه رژیم‌های ترکیبی قوی‌تر، عمر طولانی‌تری به بیماران می‌بخشند. انتخاب بین رژیم‌های اصلی مانند FOLFIRINOX، GnP و اخیراً NALIRIFOX به شرایط کلی بیمار و تحمل‌پذیری او بستگی دارد.

در عصر پزشکی شخصی، درمان‌های هدفمند و ایمونوتراپی امیدهای تازه‌ای ایجاد کرده‌اند، اگرچه موفقیت آن‌ها در سرطان پانکراس محدود بوده است. برای مثال، داروی «سوتوراسیب» برای آن دسته از بیماران نادری که جهش بسیار خاص G12C در ژن KRAS دارند، تأیید شده است. همچنین، داروی «اولاپاریب» به عنوان درمان نگهدارنده برای بیماران دارای جهش ارثی در ژن‌های BRCA که به شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین پاسخ داده‌اند، مورد استفاده قرار می‌گیرد. متأسفانه، ایمونوتراپی که در بسیاری از سرطان‌ها انقلابی به پا کرده، به دلیل microenvironment منحصر به فرد و بسیار سرکوبگرندۀ تومور پانکراس، در اکثر بیماران مؤثر نبوده است. تنها استثنای قابل توجه، بیماران دارای Instability) MSI-H) هستند که درصد بسیار کوچکی از موارد را تشکیل می‌دهند.

در نتیجه، می‌توان گفت که اگرچه مسیر پیش رو همچنان طولانی و چالش‌برانگیز است، اما پیشرفت‌های محسوسی در مسیر مبارزه با سرطان پانکراس حاصل شده است. تمرکز بر شناسایی افراد پرخطر و نظارت بر آنان، حرکت به سمت درمان‌های ترکیبی قوی‌تر در سیتینگ نئوادجوان، و توسعه درمان‌های هدفمند برای زیرگروه‌های خاص از بیماران، از جمله این دستاوردها هستند. با این حال، نیاز مبرمی به یافتن بیومارکرهای بهتر برای تشخیص زودهنگام، درک عمیق‌تر از مکانیسم‌های مقاومت دارویی و توسعه استراتژی‌های نوآورانه برای تعدیل microenvironment تومور وجود دارد. آینده درمان سرطان پانکراس در گرو تحقیقات پایه و کلینیکال مستمر و همکاری نزدیک بین تمام ذی‌نفعان این عرصه است.