چالش مقاومت به لنالیدوماید در درمان میلوما چندگانه

به گزارش  گروه سرطان، سرطان نیوز، در نبرد مستمر علیه مولتیپل میلوما (MM)، سرطان خونی که با رشد بی‌رویه سلول‌های پلاسمایی در مغز استخوان مشخص می‌شود، استراتژی‌های درمانی اغلب بر اساس اثربخشی دارو‌های خاص استوار هستند. لنالیدوماید، یکی از اصلی‌ترین اجزاء در مدیریت MM، به طور قابل توجهی نتایج بیماران را بهبود بخشیده است.

با این حال، مقاومت به این درمان یک چالش اساسی است که نیاز به رویکرد‌های درمانی جایگزین را در هنگام اولین عود بیماری تعیین می‌کند. پیچیدگی‌های مقاومت به لنالیدوماید، به ویژه اینکه آیا این مقاومت وابسته به دوز است یا خیر، همچنان موضوعی برای تحقیق علمی و بحث بالینی باقی مانده است.

مطالعه اخیر منتشر شده در نشریه Blood Cancer Journal در تاریخ ۲۶ مارس ۲۰۲۴، با عنوان "نتایج بیماران با میلوما چندگانه مقاوم به دوز استاندارد در مقابل دوز پایین لنالیدوماید"، نور جدیدی بر این مسئله حیاتی می‌اندازد. تجزیه و تحلیل بازگشتی انجام شده در یک موسسه پیشرو بر روی بیمارانی که در ابتدا رژیم‌های درمانی حاوی لنالیدوماید را به عنوان درمان خط اول دریافت کرده‌اند، متمرکز بود. با مقایسه زمان بقای بدون پیشرفت (PFS) و زمان کلی بقا برای بیماران مقاوم به دوز‌های استاندارد در مقابل دوز‌های پایین لنالیدوماید در درمان خط دوم و درمان مجدد با لنالیدوماید، این مطالعه بینش‌های جدیدی در مورد طبیعت مقاومت به لنالیدوماید ارائه می‌دهد.

به طور غافلگیرکننده‌ای، مطالعه هیچ تفاوت معنی‌داری در PFS بین بیماران مقاوم به دوز‌های استاندارد لنالیدوماید و آن‌هایی که به دوز‌های پایین‌تر، دوز‌های نگهدارنده، مقاوم بودند (۱۴ ماه در مقابل ۱۴ ماه) نیافت. این یافته حتی هنگام مقایسه این گروه‌ها با بیمارانی که به لنالیدوماید مقاوم نبودند، که گروه آخر میانگین PFS قابل توجه‌تری به مدت ۳۰ ماه نشان داد، ثابت بود. این نتایج نشان می‌دهند که مقاومت به لنالیدوماید به نظر نمی‌رسد که وابسته به دوز باشد، که فرضیه‌های قبلی در مورد مدیریت مقاومت به لنالیدوماید را به چالش می‌کشد.

این مطالعه دارای پیامد‌های عمیقی برای درمان MM است. این بیان می‌کند که توسعه مقاومت به لنالیدوماید، رویدادی که نیاز به تغییر استراتژی درمانی دارد، پدیده‌ای پیچیده است که وابسته به دوز نیست.


در تحلیلی نوآورانه منتشر شده در JAMA Network Open، پژوهشگران به ارتباط بالقوه‌ای میان خودگزارش‌دهی بهزیستی فیزیکی بیماران مبتلا به میلوما چندگانه (MM) و احتمال قطع زودهنگام درمان (ETD) پی برده‌اند. این مطالعه، با استفاده از مقیاس بهزیستی فیزیکی عمومی در ارزیابی عملکرد سرطان (FACT-G) موسوم به GP ۵، نقش حیاتی نتایج گزارش‌شده توسط بیماران را در ارزیابی تحمل‌پذیری درمان سرطان آشکار می‌سازد، حوزه‌ای که به صورت سنتی بر مبنای رویداد‌های نامطلوب ارزیابی شده توسط پزشکان بوده است. این مطالعه ۱۰۵۸ بیمار تازه تشخیص‌داده‌شده با MM را در نظر گرفته است.


این تحقیق، با هدف روشن ساختن ارتباط میان احساس بیماران نسبت به درمان خود و احتمال قطع زودهنگام آن، مقیاس GP ۵ را برای سنجش تحمل‌پذیری درمان از دیدگاه بیماران به کار برده است.

مطالعه ثانویه شامل ۱۰۵۸ بیمار با تشخیص جدید MM بود که در آزمایش فاز ۳ موازی E ۱ A ۱۱ (ENDURANCE؛ NCT ۰۱۸۶۳۵۵۰)، انجام شده در فوریه و آوریل ۲۰۲۳، شرکت کرده بودند؛ میانگین سنی آن‌ها ۶۴ (۹) سال بود و اکثریت آن‌ها از قومیت سفید (۸۲ ٪) گزارش کرده بودند. در این آزمایش، بیماران به صورت تصادفی به دریافت درمان مقدماتی با بورتزومیب (Velcade) و لنالیدوماید (Revlimid) /دگزامتازون (VRd) (n = ۵۳۱) یا کارفیلزومیب (Kyprolis) و لنالیدوماید/دگزامتازون (KRd) (n = ۵۲۷) تخصیص داده شدند. GP ۵ در ابتدا و ۱، ۲.۸، و ۵.۵ ماه پس از شروع درمان، با اینکه بیماران قادر بودند از یکی از ۵ پاسخ به جمله "عوارض جانبی درمان برایم آزاردهنده است" -خیلی زیاد، زیاد، تا حدودی، کمی، و اصلاً نه- انتخاب کنند، اداره شد و تغییرات نسبت به مبنا به عنوان بدتر شدن توسط ۱ یا ۲ یا بیشتر دسته‌بندی شد.


اکثر بیماران در ابتدا امتیاز وضعیت عملکردی گروه همکاری شرقی انکولوژی (ECOG PS) ۱ (۴۸.۲ ٪) یا ۰ (۴۲.۷ ٪) و مرحله I بین‌المللی سیستم استیجینگ (۳۷.۳ ٪) داشتند. سه دلیل اصلی برای ETD، درمان جایگزین (۱۵.۹ ٪)، عوارض جانبی (AEs) (۱۳.۴ ٪)، و انصراف/خودداری بیمار (۵.۶ ٪) بود.

در ابتدا، پاسخ رایج GP ۵ "کمی" در ۸.۷ ٪ بود. پاسخ بعدی رایج "زیاد" در ۵.۹ ٪ بود. اکثر بیماران برای سطح آزاردهنده ابتدایی، طبق GP ۵، "اصلاً نه" را گزارش کردند، اما با هر ارزیابی، این گروه به طور قابل توجهی کاهش یافت. پاسخ‌های رایج حداکثر GP ۵ در طول درمان "تا حدودی" در ۳۴.۴ ٪ و "کمی" در ۲۷.۸ ٪ بود. برای حداکثر GP ۵ تنظیم‌شده بر اساس مبنا در طول درمان، دوباره، "تا حدودی" در ۳۰.۶ ٪ و "کمی" در ۲۳.۷ ٪.


با توجه به ارزیابی‌های ۱، ۲.۸، و ۵.۵ ماهه، نتایج زیر مشاهده شد:


- در ۱ ماه، ۲۶.۲ ٪ گزارش دادند که بدتر شدن توسط ۲ یا بیشتر دسته‌بندی، ۲۹.۶ ٪ توسط ۱ دسته، و ۴۴.۲ ٪ بهبود/باقی مانده‌اند

- در ۲.۸ ماه، ۳۲ ٪ گزارش دادند که بدتر شدن توسط ۲ یا بیشتر دسته‌بندی، ۳۱.۱ ٪ توسط ۱ دسته، و ۳۶.۹ ٪ بهبود/باقی مانده‌اند

- در ۵.۵ ماه، ۲۸.۵ ٪ گزارش دادند که بدتر شدن توسط ۲ یا بیشتر دسته‌بندی، ۳۳.۷ ٪ توسط ۱ دسته، و ۳۷.۵ ٪ بهبود/باقی مانده‌اند

نزدیک به نیمی از بیماران (۴۸.۷ ٪) گزارش دادند که تغییر از مبنا به حداکثر GP ۵ با بدتر شدن توسط ۲ یا بیشتر دسته‌بندی در مقایسه با ۲۹ ٪ که گزارش دادند بدتر شدن توسط ۱ دسته و ۲۲.۳ ٪ که ثابت ماندند یا بهبود گزارش دادند.


با استفاده از مدل‌های رگرسیون لجستیک، نویسندگان مطالعه همچنین شانس بالاتری از ETD را در چندین دسته مشاهده کردند:


- در ۵.۵ و ۲.۸ ماه، آن‌هایی که در حین درمان سطح بالایی از آزار را بر اساس GP ۵ گزارش دادند، نسبت به سطح پایین، نسبت‌های شانس (OR) تنظیم نشده و تنظیم شده‌ای به ترتیب ۴.۵۵ (۹۵ ٪ CI، ۱.۷۵-۱۱.۸۴) و ۴.۶۶ (۹۵ ٪ CI، ۱.۶۹-۱۲.۸۳) داشتند.

- از مبنا تا ۱ ماه، گزارش بدتر شدن توسط ۲ یا بیشتر دسته‌بندی در مقابل باقی ماندن/بهبود یافتن، نسبت‌های شانس تنظیم نشده و تنظیم شده‌ای به ترتیب ۱.۳۸ (۹۵ ٪ CI، ۰.۸۸-۲.۱۶) و ۱.۴۲ (۹۵ ٪ CI، ۰.۸۹-۲.۷۷) داشتند.

- از مبنا تا ۲.۸ ماه، گزارش بدتر شدن توسط ۲ یا بیشتر دسته‌بندی در مقابل باقی ماندن/بهبود یافتن، نسبت‌های شانس تنظیم نشده و تنظیم شده‌ای به ترتیب ۳.۱۷ (۹۵ ٪ CI، ۱.۷۶-۵.۷۱) و ۳.۰۲ (۹۵ ٪ CI، ۱.۶۴-۵.۱۴) داشتند.

- از مبنا تا ۵.۵ ماه، گزارش بدتر شدن توسط ۲ یا بیشتر دسته‌بندی در مقابل باقی ماندن/بهبود یافتن، نسبت‌های شانس تنظیم نشده و تنظیم شده‌ای به ترتیب ۵.۳۶ (۹۵ ٪ CI، ۱.۴۹-۱۹.۳۱) و ۵.۴۹ (۹۵ ٪ CI، ۱.۴۵-۲۰.۷۶) داشتند.

نتیجه کلی این بود که GP ۵ یک شاخص دقیق از عدم تحمل‌پذیری بیمار از درمان سرطان بوده و به دلیل طول مختصرش، "روشی با بار کم برای پیگیری تحمل‌پذیری درمان با گذشت زمان، هم در زمینه آزمایش‌های بالینی و هم در مراقبت‌های روتین" است. آن‌ها همچنین نظرات FDA و گزارش‌های قبلی را تکرار می‌کنند، با اشاره به اینکه GP ۵ می‌تواند مکملی برای معیار‌هایی باشد که سنتاً در محاسبه تحمل‌پذیری درمان، مانند معیار‌های مشترک برای رویداد‌های نامطلوب، کاهش دوزها، و نرخ‌های بستری در نظر گرفته می‌شوند.



تحقیقات RCSI نشان داده است که venetoclax، دارویی که در حال حاضر برای لوسمی تایید شده است، هنگامی که در ترکیب با داروی دیگری استفاده می‌شود، برای بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما مزایایی دارد. این کشف راه جدیدی از گزینه‌های درمانی برای بیماری صعب العلاج فعلی ارائه می‌دهد.


مولتیپل میلوما (MM) نوعی سرطان خون است که هر ساله در حدود ۴۰۰ نفر در ایرلند به تازگی تشخیص داده می‌شود. علیرغم پیشرفت‌های درمانی در سال‌های اخیر، هنوز غیر قابل درمان است. جستجو برای استراتژی‌های درمانی نوآورانه، به ویژه برای بیمارانی که سرطان آن‌ها به مراقبت‌های استاندارد مقاوم است، بسیار مهم است.


در مطالعه جدید منتشر شده در Haematologica، محققان دپارتمان فیزیولوژی و فیزیک پزشکی RCSI و مرکز سرطان Beaumont RCSI تصمیم گرفتند دارو‌های مکملی را شناسایی کنند که کارایی ونتوکلاکس، دارویی تایید شده برای استفاده در لوسمی، برای درمان MM را افزایش می‌دهد. اگرچه قبلا در MM آزمایش شده بود، اما venetoclax، که عملکرد پروتئینی به نام BCL-۲ را مسدود می‌کند، تنها برای بخش کوچکی از بیماران موثر بود.


محققان دریافتند که ترکیب ونتوکلاکس با دارویی به نام ۵-azacytidine به طور قابل توجهی اثربخشی آن را در بسیاری از رده‌های سلولی MM افزایش می‌دهد، که نشان‌دهنده جمعیت گسترده‌تری از بیماران بالقوه است که می‌توان با این ترکیب جدید درمان کرد.

پروفسور Siobhán Glavey، رئیس بخش آسیب شناسی RCSI و متخصص بالینی، مرکز سرطان Beaumont RCSI اظهار داشت: "کشف پتانسیل این ترکیب دارویی جدید یک پیشرفت امیدوارکننده است. هدف بعدی ما آزمایش اثربخشی و ایمنی برای مولتیپل میلوما در یک مطالعه بالینی است. "

مکانیسم نحوه کارکرد موثر این دو دارو با هم نیز بررسی شد و نشان داده شد که ترکیب این دو روش درمانی در نمونه‌های بیماران از مراحل مختلف سرطان مؤثر است، حتی اگر آن بیمار قبلاً با دارو‌های شیمی‌درمانی درمان شده بود.

این تحقیق با همکاری بخش هماتولوژی، بیمارستان بومونت، بخش انکولوژی پزشکی، موسسه سرطان دانا-فاربر، بوستون؛ و گروه پزشکی/هماتولوژی، دانشگاه گالوی، گالوی دوبلین انجام شد.

به قلم دکتر پوریا عادلی  متخصص رادیوانکولوژی